根據Genoscience Pharma的公告，FDA已授予Ezurpimtrostat(GNS561)孤兒藥稱號(ODD)，這是一種用于治療肝細胞癌(HCC)患者的PPT-1（棕櫚酰蛋白硫酯酶-1）抑制劑。
“FDA孤兒藥指定對Genoscience和我們的產品Ezurpimtrostat來說都是一個重要的里程碑。它認識到我們的治療有可能改善HCC患者的生活，”Genoscience Pharma首席執行官Philippe Halfon醫學博士說。“我們最近啟動了2b期臨床試驗，使用Ezurpimtrostat與標準的Atezolizumab/Bevacizumab治療相結合。我們期待在2024年分享中期成果。”
肝癌是全球第六大常見癌癥，2019年報告了35,563例原發性肝癌新發病例和27,958例死亡病例。FDA將ODD授予為治療、預防或診斷影響美國不到200,000人的罕見疾病或病癥而開發的藥物和生物制劑。
如果不治療晚期進展性HCC，患者的中位生存期為4至8個月。盡管經批準的Atezolizumab(Tecentriq)和貝伐珠單抗(Avastin)組合使預期壽命增加了一倍以上，并改善了患者報告的結果，但無進展生存期仍然很短，需要新的治療方案。
Ezurpimtrostat是一流的、首次用于人類的自噬抑制劑，具有源于PPT-1抑制的抗癌活性。在HCC和人類癌細胞系的體內模型中，該藥物作為單一藥物以及與檢查點抑制劑聯合使用時顯示出高度的肝趨向性和有效的抗腫瘤活性。這與顯示在檢查點抑制劑中添加自噬抑制劑可能會提高療效的數據一致。
來自1b期試驗(NCT03316222)的初步數據表明，單藥Ezurpimtrostat治療原發性和繼發性肝腫瘤是可行的且耐受性良好。
在試驗中，劑量遞增范圍為每3周50毫克至400毫克，每天兩次200毫克至300毫克。在26名可評估安全性的患者中，沒有發生劑量限制性毒性。不良反應(AE)包括1/2級胃腸道事件，主要是惡心和嘔吐，分別發生在13例(50%)和14例(54%)患者中，腹瀉發生在11例(42%)患者中。報告了腹瀉、食欲下降、疲勞、谷丙轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高等7個3級AE。
每3周一次的給藥與有限的暴露相關，有利于每天兩次的給藥方案。在200 mg每天兩次的Ezurpimtrostat，血漿和肝臟濃度與動物模型中的活性劑量相似。肝谷濃度顯著高于血漿，平均肝血漿比為9559（范圍，149-25759），中位給藥時間為28天，與重復給藥后觀察到的先前臨床前數據相似。
共有20名患者進行了療效評估，其中研究人員注意到在使用Ezurpimtrostat治療后，肝臟癌組織中PPT1的表達降低。沒有出現完全或部分反應，盡管5名患者病情穩定(25%)，包括一名輕微反應(-23%)。
該藥物目前正在2b期ABE-肝臟試驗(NCT05448677)中作為一線治療與抗PD-L1和抗血管生成藥物聯合進行測試。研究人員計劃招募多達196名患者。
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