美國東部時間2023年2月14日，Kinnate Biopharma Inc.宣布美國食品和藥物管理局（FDA）已授予Kinnate研究性泛FGFR抑制劑KIN-3248的快速通道指定，用于治療具有成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）基因融合或其他改變的不可切除、局部晚期或轉移性膽管癌（CCA）患者，這些患者之前至少接受過一次全身治療。
膽管癌CCA（Cholangiocarcinoma）作為越來越常見的消化道腫瘤，由于膽管的作用是將消化液從肝臟輸送到膽囊和小腸的細膽管中，所以這就意味著這種腫瘤一般確診較晚，難以及時接受外科手術治療。
首先介紹一下FGFR，它的全稱是Fibroblast Growth Factor Receptor，其自身作用機制是作為酪氨酸激酶家族的一員，參與細胞增殖，分化，遷移和生存。當FGFR發生過表達時，FGFR信號通路被激活，會導致正常細胞發生癌變，其中RAS-RAF-MAPK，SATAHE PI3K-AKT是主要的信號通路。
FGFR包含4個受體亞型（FGFR1,2,3和4）。FGFR2是FGFR家族中最常見的一種亞型，作為最重要的治療靶點在膽管癌患者中的檢出率為15-20%。而FGFR2突變有相當強的排他性，多項統計結果證實，FGFR2不與其它突變類型共存。
關于KIN-3248
KIN-3248作為新一代不可逆小分子泛FGFR抑制劑，具有高度選擇性、不可逆、強效等特點。KIN-3248計劃開發用于治療原發FGFR2/3基因改變以及對FGFR2/3靶向治療耐藥的實體瘤的治療。在臨床前研究中，KIN-3248在廣泛的臨床相關突變中表現出抑制活性，這些突變會導致原發性疾病和對其他FGFR抑制劑的獲得性耐藥。
KN-4802臨床試驗（NCT05242822）是一項正在進行的多中心、開放標簽、兩部分研究，涉及約120名患者，以評估KIN-3248在患有晚期腫瘤的成人中的安全性、耐受性、藥代動力學和初步療效FGFR2和/或FGFR3基因改變。
在劑量遞增（A部分）中，該試驗將確定KIN-3248的推薦劑量和時間表，以進一步評估FGFR2和/或FGFR3基因改變驅動的癌癥患者。
劑量擴展（B部分）將評估KIN-3248在FGFR抑制劑初治和FGFR抑制劑預處理的FGFR2和/或FGFR3基因改變驅動的癌癥患者（包括ICC、UC和其他癌癥）中按推薦劑量和時間表的安全性和有效性成人晚期或轉移性實體瘤。
該試驗目前正在美國和臺灣的多個地點招募，預計還會在全球范圍內招募更多地點。預計將在2023年下半年獲得初始劑量遞增數據。
最后，KIN-3248在FGFR抑制劑耐藥、有繼發性FGFR2激酶結構域突變的患者來源的胃癌和膽管癌模型中導致劑量依賴性腫瘤生長抑制和消退。在體外和體內模型中，這種功效同時伴隨著藥效學生物標志物的調節、下游通路的抑制以及凋亡細胞的死亡。
