2023年01月11日訊 / 香港邁極康hkmagicure / -- 1月9日，武田制藥和Arrowhead公司聯合公布fazirsiran(TAK-999/ARO-AAT)用于治療與α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD-LD)相關的肝臟疾病的2期SEQUOIA臨床試驗研究的主要結果。
fazirsiran(TAK-999/ARO-AAT)是一種潛在的“first-in-class”研究性RNA干擾(RNAi)療法，旨在減少突變α-1抗胰蛋白酶蛋白(Z-AAT)的產生，作為一種與AATD相關的罕見遺傳性肝病的潛在治療方法。Z-AAT積累被認為是AATD患者進行性肝病的原因。減少炎癥性Z-AAT蛋白的產生有望阻止肝臟疾病的進展，并有可能使肝臟再生和修復。farzirsiran于2021年7月被美國FDA授予突破性治療指定(BTD)，并于2018年2月獲得孤兒藥指定，用于治療AATD-LD。
SEQUOIA(NCT03945292)是一項安慰劑對照、多劑量、2期研究，旨在確定fazirsiran(TAK-999/ARO-AAT)在42例AATD-LD患者中的安全性、耐受性和藥效學效果?；颊弑患{入三個隊列，分別接受25mg(n=9)、100mg(n=8)、200mg(n=9)或匹配的安慰劑(n=14)。
試驗研究結果表明，接受25 mg、100 mg或200 mg fazirsiran且有基線纖維化的患者(n=16)在第48周時，
1.血清突變體α-1抗胰蛋白酶蛋白(Z-AAT)濃度的劑量依賴性平均降低了74%、89%和94%；
2.所有三種劑量均顯示總肝臟Z-AAT顯著降低，基線后肝活檢就診時中位數降低94%。此外，在基線后肝活檢時，PAS-D染色從基線平均5.9降低到基線后平均2.3；
3.42%的患者門靜脈炎癥得到改善，只有7%的患者出現惡化；
4.50%患者的Metavir評分（肝組織纖維化分期評分，分數越高表明肝臟纖維化程度越嚴重）下降≥1。
相比之下，到48周接受安慰劑的基線纖維化患者(n=9)血清Z-AAT與基線相比沒有顯著變化，肝臟Z-AAT增加26%，PAS-D染色無顯著變化，患者門靜脈炎癥沒有得到改善，且44%的患者發生惡化。
Fazirsiran具有良好的耐受性，迄今為止報告的治療緊急不良事件在fazirsiran和安慰劑組之間總體平衡。在任何研究組中均未出現導致停藥、劑量中斷或過早退出研究的治療緊急不良事件。與安慰劑相比，在1年以上的肺功能測試中，fazirsiran未觀察到劑量依賴性或臨床意義的變化。
“目前還沒有治療α-1抗胰蛋白酶缺乏癥引起的肝病的方法。今天來自SEQUOIA研究的結果對于需要安全有效治療這種罕見遺傳疾病的醫生和患者來說是非常鼓舞人心的，”佛羅里達大學胃腸病學、肝臟病學和營養學系醫學博士、理學碩士Virginia Clark說。“我們認為，肝臟中錯誤折疊蛋白質的積累是肝臟疾病發展的重要一步，因此阻斷蛋白質產生的療法可能會讓肝臟清除有毒蛋白質，并有可能治愈。”
關于α-1抗胰蛋白酶缺乏相關性肝病
α-1抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)是一種罕見的遺傳性疾病，與兒童和成人的肝臟疾病以及成人的肺部疾病有關。據估計，在美國，每3000-5000人中就有一人患AATD，在歐洲，每2500人中就有一人患AATD，其中35%的人可能會患上肝臟疾病。AAT蛋白主要由肝細胞合成和分泌。它的作用是抑制能分解正常結締組織的酶。最常見的疾病變異，Z突變體，有一個氨基酸取代，導致蛋白質折疊不當。突變蛋白不能有效分泌，并積聚在肝細胞內的小球中。這會引發持續的肝細胞損傷，導致纖維化、肝硬化，并增加肝細胞癌的風險。
